Строительство здания школы на Лермонтовском проспекте 52 было завершено в 1907 году. В нем был открыт «Училищный дом имени М.Ю. Лермонтова».
Согласно постановлению Городской думы от 12 декабря 1907 года, заведение стало именоваться «Училищный дом на 16 классов для мальчиков и девочек в память М.Ю. Лермонтова». Торжественное открытие и освещение дома последовало 18 декабря 1907 года.
17 января 2005 года Правительство города Санкт-Петербурга постановило присвоить средней общеобразовательной школе № 280 имя М. Ю. Лермонтова.
В 2024 году школе передали второе здание на Лермонтовском проспекте 54, где ранее располагалось «Николаевское кавалерийское училище», элитное военное заведение Российской империи, ведущее свою родословную от «Школы гвардейских подпрапорщиков». В ней учился М.Ю. Лермонтов.
С 1 сентября 2024 года школа получила новый статус, и функционирует в качестве Санкт-Петербургского государственного бюджетного общеобразовательного учреждения «Лицей № 280 имени М.Ю. Лермонтова»
Лицей находится в историческом центре Санкт-Петербурга, здания признаны объектами культурного наследия Российской Федерации федерального и регионального значения.
Естественнонаучное и технологическое образовательные профилирующие направления являются основными для Лицея и выступают качественной базой для выявления талантов, поддержания и взращивания высококвалифицированных специалистов в науке и медицине.
